Im Jahr 1983 wurde der wild lebende Bestand des Mittelamerikanischen

Totenkopfaffen auf rund 200.000 Tiere geschätzt. Bis zum Jahr 1996 waren davon nur 2000-3500 Individuen übrig. In Panama galten Totenkopfaffen sogar bereits als ausgestorben, bis 1996 doch noch einige Trupps entdeckt wurden. Der natürliche Lebensraum der Art ist in den vergangenen Jahrzehnten nahezu vollständig in Acker- und Weideland umgewandelt worden.

Die Fläche geschützter Lebensräume innerhalb des Verbreitungsgebietes

der Totenkopfaffen ist gering. Ein dauerhaftes Überleben der Art in diesen Gebieten ist nicht gesichert. Inzucht oder plötzlich auftretende Krankheiten
erhöhen das Aussterberisiko. Bisher werden kaum Anstrengungen unternommen, die verinselten Teilpopulationen zu vernetzen.
Der Mittelamerikanische Totenkopfaffe ist durch verschiedene internationale Übereinkommen geschützt (CITES 2003: Anhang I, IUCN 2004: gefährdet, Bestand abnehmend).